Родовое проклятье

12931055_1708048339451410_4100281203952056905_n

Новые данные о шизофрении вновь разожгли старые вопросы о генах и идентичности.
Зимой 2012 года я уехал из Нью-Дели, где я вырос, в небольшое путешествие в Калькутту, чтобы навестить моего кузена Мони. В качестве гида и компаньона меня сопровождал мой отец, но он был хмурым и задумчивым, как будто потерянным в своей внутренней тоске. Он – младший из пяти братьев, а Мони – его первый племянник – сын старшего брата. Сейчас Мони 52 года и с 2004 года он находится в учреждении для психически больных (в «сумасшедшем доме», как это место называет отец) с диагнозом шизофрения, теперь вся его жизнь закручена на нейролептиках, седативных препаратах, а также часах посещения, ванн и приемов пищи.
Отец никогда не признавал диагноз Мони. На протяжении многих лет он вел активную, но одинокую борьбу с психиатрами, излишне заботившихся о здоровье его племянника. Он пытался убедить их, что диагноз Мони – ни что иное, как колоссальная ошибка, либо же попытка хоть как-то подправить свое положение. Отец посещал заведение в Калькутте дважды, один раз даже без предупреждения в надежде увидеть племянника нормальным, хотел убедиться, что на самом деле тот ведет абсолютно нормальную жизнь за решетчатыми воротами. В этих визитах было нечто большее, чем просто дружелюбная забота о племяннике, ведь он не является единственным членом семьи с подобным заболеванием. Двое из четырех братьев моего отца также страдали психическими заболеваниями. Безумие преследовало семью Макерджис уже в течение нескольких поколений. И, наверное, нежелание отца принять диагноз Мони было некой попыткой искоренить свои мрачные подозрения, а, может, даже и похоронить болезнь в самом себе, как токсический отход.
Раджеш – третий брат моего отца – когда-то был самым многообещающим из семьи Макерджис, самым перспективным, харизматичным и уважаемым. Но летом 1946 года, в возрасте 22 лет он вдруг стал очень странно себя вести, как будто в его голове отключили какой-то провод. Самым ярких проявлением этих изменений стало его поведение: хорошая новость могла вызвать череду неконтролируемых вспышек радости, а плохая же новость могла погрузить парня в глубокую тоску. За зиму состояние психики Раджеша усугубилось не только качественно, но и количественно. Мой отец вспоминает изменения брата как неожиданные и порой устрашающие для окружающих: нисходящие и восходящие волны настроения, он мог быть резким и раздражительным одним утром, а на следующее – уже вне себя от радости. Когда Раджеш получил известие о том, что его приняли в колледж, он вдруг резко исчез на две ночи в приподнятом настроении. С его слов – в борцовский лагерь. Вернулся он в крайне тяжелом состоянии: с лихорадкой и галлюцинациями, а вскоре после этого Раджеш умер от пневмонии. И только спустя годы, учась в медицинской школе я понял, что дядя находился в острой маниакальной фазе. Его случай – был типичным, описанным в учебнике по психиатрии как биполярное расстройство.
Йагу – четвертый брат моего отца в 1975 году переехал к нам в Нью-Дели, в то время мне было пять, а ему сорок пять лет. Его разум также был поврежден. Высокий, худой как шпала, с легким звериным взглядом и копной спутанных длинных волос он был похож на бенгальского Джима Моррисона. В отличии от Раджеша, которого болезнь настигла после двадцати лет, Йагу заболел совсем в молодом возрасте. Будучи социально неадаптированным, он не мог общаться ни с кем, кроме бабушки, не мог работать, не мог жить самостоятельно. В 1975 году он стал видеть фантомы и слышать голоса, которые говорили ему, что делать. Иногда на него накатывали приступы нежности. Когда я случайно разбил в их доме любимую мамину венецианскую вазу, он схватил меня и спрятал в постельном белье, а матери сказал, что он припрятал достаточно денег, чтобы купить тысячу таких ваз. Но и эти всплески любви также были лишь симптомом болезни, неким продолжением его психоза и конфабуляций.
В отличии от Раджеша Йагу был поставлен заключительный диагноз. В конце семидесятых годов его обследовали в Нью-Дели и врач определил шизофрению. Но никаких лекарств ему не назначили. Вместо этого Йагу продолжал жить дома, прячась в комнате моей бабушки. Как и во многих индийских семьях – бабушка жила с нами. На протяжении почти десяти лет она и мой отец поддерживали хрупкое перемирие, приняв то, что Йагу живет под ее опекой, ест еду, не выходя из комнаты, носит одежду, которую бабушка сама для него сшила. В ночное время, когда Йагу охватывали страхи и фантазии, она как ребенка укладывала его в постель, положив ладонь ему на лоб. Она была его сиделкой, экономкой, его единственным другом, а, что еще более важно, она была его защитником. Когда в 1985 году бабушка умерла, Йагу вступил в религиозную Делийскую секту и исчез, вплоть до своей смерти десяток лет спустя.
С Мони мы тоже потеряли контакт. Он переводился из одной школы в другую, потом бросил колледж. Командиры в его голове становились все сильнее и настойчивее. В 2004 году его избила банда головорезов якобы за то, что тот помочился в общественном саду. (Когда внутренний голос сказал ему: «Писай здесь. Писай здесь»). А после очередного приступа с галлюцинациями и голосами в голове его госпитализировали в Калькутт.
В 2012 году я с отцом навещали Мони, до этого момента мы не виделись уже более двадцати лет, тем не менее я верил в то, что узнаю его. Но человек, которого я встретил в комнате для посещений, имел так мало сходств с тем, кого я считал своим двоюродным братом, что если бы медбрат не озвучил вслух его имя, я бы принял его за незнакомца. Он выглядит на свой возраст. Его речь была очень быстрой и прерывистой, слова появлялись неожиданно, с удивительной силой, как будто он выплевывал куски пищи, только что положенной ему в рот.
Самым запоминающейся особенностью его болезни был не столько шторм в его сознании, сколько затишье в глазах. Слово Мони в переводе с бенгальского означает «драгоценный камень», но в общем это слово используют, когда хотят выразить что-то невероятно красивое, сияющий свет в глазах. Которого так сильно не хватало сейчас Мони. Двойные блики света в его глазах притупился и практически исчез, как будто кто-то одним махом кисти покрасил их в серый цвет.
Тот факт, что шизофрения – наследственное заболевание было сразу ясно уже тому, кто впервые определил болезнь. В 1911 году Блейлер, швейцарско-немецкий психиатр опубликовал книгу, описывающую серию случаев мужчин и женщин в подростковом и юношеском возрасте, у которых путались мысли. «В этой болезни ассоциативные связи теряют свою непрерывность», пишет Блейлер, «Нет связи между мыслями, психотические мысли и параноидальные видения возникают как будто из ниоткуда. Некоторые пациенты чувствуют себя буквально «слабыми, их дух уходит, они не могут выжить и дня. Что-то растет в их головах, их кости превращаются в жидкость, а сердца в камень». Например, жена одного пациента никогда не должна использовать яйца для приготовления еды, иначе у пациента могут вырасти перья. «Мои пациенты часто пребывают в ловушке мерцающих эмоциональных состояний, не в силах выбрать между двумя радикально противоположными утверждениями», отмечает Бейлер «Вы дьявол, ангел, дьявол, вы мой ангел» — говорила одна из его пациенток своему любовнику.
Бейлер пытался найти объяснение загадочным симптомам, и как выяснилось, существует один общий элемент: у близких родственников больных шизофренией также выявлялась эта болезнь. Увы, у врача не было никакой возможности проверить свою теорию о наследственности, ведь понятие «ген» был открыт всего за два года до того, как Бейлер опубликовал свою книгу. Если бы он высказал мысль, что психическое заболевание может быть обусловлено неделимыми форменными факторами, несущую в себе информацию, то наверняка большинство его современников подумали бы, что сам Бейлер сошел с ума. Тем не менее, Бейлер был абсолютно прав в своей теории о сложном характере наследования заболеваний. «Если кто-то ищет наследственный фактор, он всегда его найдет» — говорит Бейлер. «Мы ничего не сможем сделать с этим и в последующем, если не сможем один фактор наследственности разделить на несколько маленьких по конкретным направлениям». В шестидесятые годы догадка Бейлера была подтверждена исследованиями близнецов. Психиатры установили, что если один из близнецов болен шизофренией, то его брат, сестра имеют шанс развития заболевания на 40-50% выше, чем люди в общей популяции. К началу 2000 годов масштабные демографические исследования выявили сильную генетическую связь между шизофренией и биполярными расстройствами. У некоторых семей были случаи, похожие на нашу ситуацию, когда один брат или сестра страдали шизофренией, у другого было биполярное расстройство, а у племянника также была шизофрения.
«Исследования близнецов прояснили две важные особенности шизофрении и биполярного расстройства» — сказал мне Джеффри Либерман, психиатр из Колумбийского университета, который изучал шизофрению в течение тридцати лет. «Во-первых, стало ясно, что за возникновение шизофрении ответственен не один ген, а множество генов, каждый из которых вносит свой вклад в развитие заболевания. А во-вторых, даже если вы унаследовали весь комплект опасных генов, как это происходит у идентичных близнецов, это еще не говорит о том, что вы обязательно заболеете. Следовательно, есть еще какие-то триггерные факторы, которые потенцируют болезнь». Но, несмотря на то, что наследственная теория подтвердилась, врачи до сих пор не выявили природу генов, вовлеченных в заболевание. «Для врачей, пациентов и их семей генетика стала последней тайной» — говорит Либерман. «Если бы мы знали особенности этих генов, мы бы знали причину заболевания, а зная причину мы бы уже давно нашли лекарство».
В 2006 году международный консилиум психиатров-генетиков запустил исследование генома больных шизофренией, в надежде продвинуться в поиске причины заболевания. Это было самое большое и самое серьезное исследование в психиатрической истории, в нем приняло участие 3322 психически больных и 3587 здоровых людей в качестве контрольной группы. Исследователи отсканировали почти семь тысяч геномов, чтобы выявить различия в генетических участках, которые могли лежать в основе шизофрении. Этот процесс, так называемый «ассоциативным исследованием» был направлен не столько на точное определение конкретного гена, сколько на поиск общего сегмента, в котором могли быть несколько генов. Он был больше похож на карту для поиска сокровищ, на которой большим «Х» было обозначено место искомого генома.
Результаты, представленные общественности в 2009 году (обновленная в последующем в 2014) в журнале Nature были более чем удручающими. Догадки Бейлера о множественности наследственных факторов были подтверждены: с шизофренией связаны более ста независимых участков генома. «Есть много мелких генов, разбросанных по всему геному», сказал один из исследователей. «Одновременно идут множество биологических процессов». Есть гены, связанные с факторами передачи сообщений между нейронами, а так же гены молекулярных каналов, по которым электрические сигналы двигаются внутрь клетки и обратно. Но самое удивительное – это наличие объединения, сегмент генома на шестой хромосоме , так называемый МНС-сегмент, несет в себе сотни генов, которые как правило связаны с иммунной системой.
«Обнаружение МНС-сегмента было настолько странным и поразительным, что нам ничего больше не оставалось кроме как просто сидеть и переваривать полученную информацию», сказал мне Либерман. «Это стало окончательным доказательством того, что что-то в иммунной системе отвечает за развитие шизофрении. Конечно, догадки о взаимосвязи психики с иммунной системой были и раньше, но теперь это уже невозможно оспорить. Эта находка поставила перед всеми бесконечно увлекательный вопрос: какова же связь между генами иммунного ответа и шизофрении?».
Либерман достал бумажную фигуру, чтобы наглядно проиллюстрировать силу ассоциации. Один из способов построения результатов исследования гена-ассоциации называется диаграмма Манхэттена, в котором частота встречаемости гена соответствует риску развития заболевания. У больных шизофренией сегмент на шестой хромосоме был намного выше соседних. МНС-сегмент — это центральное хранилище большинства генов нашей иммунной системы, как небоскреб, возвышающийся над горизонтом недавно построенного мегаполиса.
В моем детстве Дели был малоэтажным городом. В шестидесятые годы мой отец внедрился в ряды японской многонациональной компании (Folie a Deux, он говорил по-английски, и его менеджер не понимал ни слова), он построил себе внушительный двухэтажных дом, далеко от двухкомнатной квартиры в Калькутте, которая после раздела имущества досталась четверым братьям и матери. Дом, по его мнению, подтверждал приверженность к среднему классу, это было более респектабельно. Отец нашел художника, который за небольшую сумму согласился нарисовать на входной двери слово Макерджи. Но как же он был расстроен, когда увидел, что художник нарисовал букву «Дж» как греческую «Т», загнув ее хвост в другую сторону. Это слово так и осталось на входных воротах на большую часть моего детства, как бы негласно показывая всему миру, что в этом доме «не все дома».
Мой отец входит в гостиную, в течение нескольких минут я слышу мужские голоса. Они говорят на повышенных тонах, слова как будто разрезают воздух. Через стену, из соседней комнаты, где я должен делать домашнее задание, я слышу какие-то отрывки предложений. Йагу задолжал этим мужчинам. Сумма не очень крупная, но достаточная для того, чтобы они пришли в наш дом с требованиями все вернуть. Одному из них Йагу сказал, что ему нужны деньги на лечение в больнице (хотя он никогда не госпитализировался), а другому, что ему не хватает денег на билет до Калькутты, где живут его братья (но никакой поездки не было запланировано, она была невозможна в принципе, потому что Йагу никогда не путешествовал один). «Вы должны научиться контролировать его», сказал один из мужчин.
Мой отец все выслушал молча, но я уже чувствовал, как его охватывает немой гнев, а комок желчи подкатывает к горлу. Он подошел к стальному шкафу, где хранились общественные деньги и принес необходимую сумму незваным гостям, сказав, что они могут не пересчитывать и оставить сдачу себе.
Когда мужчины ушли, я знал, что бури не миновать. С инстинктом самосохранения животных, которые бегут от цунами в горы, повар вышла из кухни, чтобы позвать бабушку. Напряжение в отношениях отца и Йагу нарастало: в последние недели поведение Йагу было из ряду вон выходящим, а этот эпизод был последней каплей. И без того хрупкая дружба и спокойствие треснули окончательно.
Отец зашел в комнату Йагу и скинул его с кровати. Тот завыл как ребенок, который не понимал, за что его наказывают. Отец был в ярости, весь светился от гнева, он мотал Йагу по всей комнате. Немыслимый акт насилия для него, раньше он никогда не поднимал на него руку. Мама плачет на кухне. А я наблюдаю за всем происходящем из-за шторы в гостиной, как будто смотря кино в замедленном действии.
В этот момент бабушка вышла из своей комнаты, смотря на отца исподлобья, как волчица. Она закричала на отца, что еще больше увеличило его агрессию. Ее глаза были похожи на горящие угли. «Не смей прикасаться к нему». Я никогда не видел ее такой грозной. В тот момент она вернулась назад к своим Бенгальским истокам. Я мог разобрать лишь несколько слов, какие-то акценты и идиомы: «матка, мыть, зараза». Когда слова сложились в одно предложение, я почувствовал весь его яд: «Как ты посмел ударить его, я буду мыть свою утробу, пока не очищу весь твой гнев», говорит она. «Я вымою утробу». Теперь уже мой отец исходил слезами, тяжело опустив голову, «да, очисти», бормотал он себе под нос умоляюще «очисти, очисти».
Когда Бет Стивенс начала работать в качестве стипендиата в Стэнфордском университете в 2004 года, она была в первую очередь заинтересована изучением шизофренией и биполярных расстройств. Она была просто очарована нездоровым светом в глазах. Неспокойным, зарождающимся светом в глазах людей. Нейронные связи между сетчаткой и головным мозгом формируются задолго до рождения ребенка, проводки и схемы, позволяющие начать ему визуализировать мир устанавливаются в нужное положение в момент рождения. Еще задолго до того, как новый человек впервые поднимет свои веки, во время раннего развития зрительного анализатора, волны спонтанной активности, пульсируют между сетчаткой и головным мозгом, как бы танцуя на сцене. Эти волны перенастраивают мозг, как бы репетируя, опробуя свои новые контуры, усиливают или ослабляют межнейронные связи. Нейробиолог Карла Шац, которая и обнаружила эти волны спонтанной активности пишет «Клетки, словно огонь, много маленьких проводов, собранных вместе». Этот акт имеет решающее значение для выполнения задач зрения: возможно, мир снился нам еще задолго до того, как мы его увидели.
В течение этого периода репетиций синапсы между нервными клетками образуются в большом избытке, чтобы в ходе последующего развития самоустраниться. Устранение синаптических соединений приводит к постоянному изменению нейронных цепей, это чем то похоже на пайку на печатной плате, что в принципе не является уникальной особенности системы визуализации. Во всем веществе мозга, особенно в тех его частях, которые участвуют в процессе познания, памяти и обучения – синапсы в течение первых трех десятилетий имеют свойство отмирать, что свидетельствует о том, что человек не может полностью нести ответственность за свое обучение, большая часть которого как раз и происходит в первые десятилетия человеческой жизни. Мы не строго запрограммированы, и это анатомический факт. Пластичность нашего тела может быть ключом к пластичности нашего разума.
Зимой 2004 года, начав работать в лаборатории Бен Барреса, Стэнфордский невролог Стивенс начала изучать отмирание синапсов в зрительном анализаторе. «Когда я только начал свою работу в лабаротории Бена мне было мало чего известно о том, как же работают эти синапсы», сказала она мне. «Явление клеточной смерти носит довольно общий характер». Исчезновение синапсов в коре головного мозга резко отражается на процессах обучения, познания и формирования воспоминаний. Но Стивенс и Баррес решили сосредоточить свое внимание конкретно на зрительных нейронах, потому что казались им самыми простыми для изучениями. Путь к мозгу лежит через глаз.
В 2007 году они обнародовали потрясающее открытие. Стивенс пыталась идентифицировать белки, которые участвовали в работе нейронных синапсов во время визуального развития. «Самое странное, что белок, который как правило, удалял участки мертвых клеток, бактериальные остатки или остатки клеток также мог помечать и затем удалять синапсы» — сказала она. «У мышей, у которых было недостаточное количество этих белков из системы комплемента были проблемы не только в очистке организма от остатков мертвых клеток, но и частично в обрезке синапсов».
Исследование Стивенс и Баррес было опубликовано в журнале Cell в 2007 году, первый задокументированный случай перепрофилирования биологии как дисциплины: белок, который изначально был предназначен для очистки организма от остатков мертвых клеток и бактерий также выполняет функцию пометки нервных синапсов, которые в последующем были уничтожены. «Это подтверждает старые догадки» — говорит мой друг Ганс – психиатр из Бостона. «Секрет обучения заключается в систематическом удалении избытка информации. Мы растем, преимущественно умирая».
Через год Стивенс переехала в Бостонскую детскую больницу с целью создать свою собственную лабораторию. Когда однажды я посетил ее холодным мартовским утром – в лаборатории кипела работа. Аспиранты склонились над микроскопами, и стали похожи на полуоткрытые книги. Одна женщина сидела на скамейке и решительно растирала биоптат головного мозга на отдельные кусочки, таким образом, чтобы была возможность вырастить эти отдельные культуры тканей в колбах.
В движениях Стивенс существует что-то очень легкое: как она говорит, ее руки и пальцы как бы продолжают ее мысли, формируя синапсы в воздухе. «Вопросы, которые мы решаем в нашей новой лаборатории – прямое продолжение тех вопросов, которые у меня были в Стэнфорде», сказала она. «После того, как мы выяснили, что существуют белки, которые могут помечать синапсы для последующего уничтожения, нам стало интересно, а что же тогда непосредственно обрезает синапсы? Что их редактирует?»
К 2012 году Стивенс и ее студенты определили этого «редактора». Специализированные и хорошо развитые клетки, известные ранее как клетки микроглии, выступали в качестве поглотителей нервной системы. Они имеют паукообразную форму. Уже давно известно, что эти клетки как бы ползают по всему веществу головного мозга, собирая «мусор»: патогенные микроорганизмы, клеточные отходы. Но Стивенс также обнаружила эти клетки на уже помеченных для уничтожения синапсах. Она наклонилась к экрану компьютера, чтобы показать мне эту клетку: двенадцать маленьких щупалец микроглии обернулись вокруг тела нейрона. По всей видимости, этот синапс – ее обед.
Данные Стивенс прямо указывали но новую роль этих клеток. Кто-то назвал их «садоводами», которые как будто секаторами помогали нервной системе созревать. «После того, как мы узнали о роли микроглии, сразу возникло множество других вопросов» — сказала Стивенс. «Каким образом микроглия знает, какие именно синапсы ей нужно устранить? Отчасти из меток, уже поставленных иммунными белками, но почему они выбирают именно этот синапс, а не какой-то другой? Мы знаем, что синапсы как бы проходят естественный отбор, они конкурируют друг с другом и, в итоге побеждает сильнейший. Но как самый слабый синапс получает эту отметку об уничтожении? В настоящее время лаборатория работает над решением всех этих вопросов. Перед нами открывается целый новый мир».
Широкий коридор, столь холодный в начале марта, будто дорога цвета слоновой кости с кристаллами льда отделяет стеклянную башню, в которой находится лаборатория Бет Стивенс от Гарвардской школы медицинской генетики. В 2010 году, еще не знакомый с работами по удалению синапсов Стивенс, генетик Стив Маккэрол был увлечен вопросом генетической взаимосвязи иммунной системы и шизофрении.
Маккэрол, по мальчишески обезоруживающий человек сорока пяти лет, разрабатывает инструменты для понимания человеческой генетики. Он явился неким архетипом лисы против ежа Стивенс: там где Стивенс провела десять лет, грызя корни одного и того же вопроса – как и почему синапсы отмирают в головном мозге, Маккэрол мыслил более широко, изобретая новые методы изучения генов, которые могут принимать участия в широком диапазоне биологических проблем. «Я изучаю, как изменения в геноме могут быть причиной многочисленных биологических изменений в организме человека, которые мы видим в нашей жизни практически каждый день», сказал мне Маккэрол. «Связь между МНС-сегментом и шизофренией – одно из самых сильных звеньев психиатрической генетики. Но это то и было загадочным: почему область, отвечающая за иммунный ответ, принимает такое огромное участие в формировании психических заболеваний? Какова же связь между иммунитетом и шизофренией?» Маккэрол поставил эту задачу Эсвин Секару, двадцати-четырех летнему студенту, работавшему в его лаборатории в Гарварде над своей докторской диссертацией. «Генетики считали, что эта проблема – не разрешима, но Эсвин был убежден, что у каждого замка есть свой ключ».
Я встретил Секара в кофетерии неподалеку от лаборатории Маккэрол. Человек с мутными от работы в ночную смену в отделении интенсивной терапии глазами, наконец вернулся к своим медицинским исследованиям. Он извинился за свою непоследовательность, а после с энтузиазмом, которого я никогда ранее не видел, вручил мне учебник по психиатрической генетике. МНС-сегмент, пожалуй, самый изученный сегмент человеческого генома «кошмар гена» — как описал его Секар. Состояние человеческого иммунитета зависит от огромного количества самых разнообразных факторов: тысячи микроорганизмов, которые вторгались в наши тела в прошлом, заставили наш организм активировать обширную коллекцию генов иммунного ответа, в том числе некоторые гены имели еще десяток разнообразных вариантов. Работа Секара заключалась в том, чтобы разобраться в этом, идентифицировать именно те гены, которые коррелируют с риском развития шизофрении. Если исследование 2009 года в принципе выявило взаимосвязь наследственности и шизофрении, так сказать, с высоты птичьего полета, то Секар смотрел на проблему уже, будучи упорным сыщиком, он смотрел на экран ноутбука, открывая одну за другой двери, в попытке разыскать виновника.
Три года назад Секар и Маккэрол нашли подсказку. В МНС-сегменте есть два гена С4А и С4В. Эти гены почти идентичны друг другу: вероятно, миллионы лет назад они произошли от одного гена и теперь сидят вместе бок о бок на геноме. Вместе их можно объединить в ген С4, который имеет 4 разновидности. Используя молекулярные методы, разработанные в лаборатории Маккэрол, Секар обнаружил, что эти четыре разновидности могут продуцировать различные количества белка С4А и С4В в головном мозге. Как то во второй половине дня в декабре 2013 года, в своей квартире в Бостоне Секар, развалившись на диване с ноутбуком, проанализировал данные более чем шестидесяти четырех тысяч пациентов, страдающих шизофренией и людей из группы контроля, собранных десятками исследователями более чем в двадцати двух странах. Эти данные хранятся в центральном хранилище, к которому каждый исследователь шизофрении может получить удаленный доступ. Он начал искать взаимоотношение между четырьмя видами гена С4 и риском развития шизофрении. Результаты были поразительны: риск развития шизофрении имел огромную корреляцию с наследованием гена С4, особенно с его разновидностью С4А. Чем больше было в организме человека белка, продуцируемого С4, тем больше была вероятность заболеть шизофренией.
Секар тут же по электронной почте отправил все данные Маккэрол вечером 31декабря. «В ту новогоднюю ночь к нам на ужин пришли друзья, дверной звонок прозвенел одновременно с уведомлением о получении нового сообщения», вспоминает Маккэрол. «Я едва мог говорить с гостями. Это был потрясающий результат. Человек в возрасте двадцати лет приходит в лабораторию, сдает анализы, в которых определяются изменения в одной из самых сложных областей человеческого генома и на выходе получает информацию о риске возникновения шизофрении. Процедура, которая на протяжении стольких лет вводила в недоумение огромное количество людей вдруг обрела смысл».
К настоящему времени ген С4 полностью заполонил разумы Маккэрол и Секара. Что же делает этот ген? Почему разновидности этого гена коррелируютс риском возникновения шизофрении? Молекулярная идентификация гена была особенно увлекательной. Ученые узнали, что С4 кодирует белок, который используется иммунной системой для распознавания и устранения остатков мертвых клеток. Проще говоря, данные этого исследования были тесно связаны с теми же иммунологическими факторами синаптической обрезки, над которыми буквально через улицу работала Бет Стивенс.
Вскоре Секар, Маккэрол и Бет Стивенс запустили серию совместных экспериментов, направленных на изучение процессов участия С4 в редактировании синапсов и взаимосвязь этого процесса с развитием шизофрении. К ним также присоединился иммунолог Майк Кэрол, который долго изучал роль С4 в различных иммунных заболеваниях. В тканях человеческого мозга, а также в культивированных в колбах нейронах они обнаружили обильное накопление белка С4 в синапсах. У мышей это накопление происходило практически в тот же момент, когда синапс обрезался. У мышей, у которых не хватало гена С4, синапсы оставались не тронутыми, что подтверждало наличие взаимосвязи между С4 и процессом вырезки синапсов. Секар также подтвердил, что у больных шизофренией было гораздо больше С4А, чем в общей популяции. Уровень С4А преимущественно увеличивался в отделах мозга, отвечающих за познание, планирование и мышление, то есть те функции, которые у больных людей страдали чаще всего. И С4А практически не было в участках, отвечающих за сохранение баланса, позы, речи, то есть за те аспекты, которые остаются относительно нетронутыми при заболевании.
Великолепная простая теория – великолепные результаты. Возможно, С4А, как и другие факторы иммунного ответа, найденные Стивенс, которые обрезают синапсы должны быть устранены в процессе нормального развития мозга. Во время созревания нервной системы микроглии распознают метки и поглощают маркированные синапсы. Вариации гена С4А соответственно продуцируют вариации белка С4А, которые экспрессируются в головном мозге человека. Переизбыток белка С4А у некоторых людей способствует усилению активности удаления синапсов, тем самым уменьшая их количество в головном мозге, что в принципе и объясняет малое количество нейронных связей у больных шизофренией. А установленный факт, что шизофрения чаще всего возникает во втором и третьем десятилетиях жизни объясняется тем, что именно в подростковом и юношеском возрасте процесс удаления нервных синапсов достигает кульминации в областях мозга, которые отвечают за планирование и мышление.
Шизофрения, как выразился Маккэрол «может быть болезнью вырезки» синапсов, которые должны были быть сохранены, как цветущий сад, но который, к сожалению был начисто вырезан к зимнему периоду. «Исследование С4А в настоящий момент является одним из наиболее важных в области шизофрении, так как идентифицирует причину и механизм развития заболевания» — сказал Либерман. «Оно открывает черный ящик. Теперь же мы должны выяснить, каким образом удаленные синапсы вызывают все симптомы диффузных заболевания – психоз, когнитивный коллапс, эмоциональную пустоту».
Люди, думая о наследственности, представляют себе наследование уникальных особенностей различных поколений: своеобразной формы носа отца, или восприимчивости к необычной болезни, которая поражает всех в поколении. Но загадка намного обширнее, ведь наследственность носит обширный характер. По какой инструкции действует организм, преображая психику или ту же форму носа? Вариации С4 гена, которые лежат в основе этиологии развития шизофрении, по всей вероятности используются мозгом для обрезки синапсов в том числе и для дальнейшего развития нервной системы, тем самым обретая познания, способность к адаптации и обучению. Наши уникальные самости должны находиться в некотором равновесном состоянии между уже измененными и еще не измененными мозговыми цепочками, между вырезанными и не вырезанными синапсами.
Однажды ночью 1996 года Раджеш пришел домой с математической загадкой, головоломкой. Трое его младших брата окружили его, пропуская то вперед, то назад, как арифметический футбольный мяч. Такое отношение было вызвано соперничеством братьев и сестер, хрупкой юной гордостью и страхом неудач в беспощадном городе. Я представлял их троих в виде чисел: двадцать два, шестнадцать, тринадцать, каждая из которых растопырено зажимается в углу комнаты, каждый с фантастическими решениями, каждый с отличительной стратегией решения проблем. Мой отец – мрачная, целеустремленная, упрямая, методическая фигура, в которой нет ни капли вдохновения. Йагу – нетрадиционный, косой и какой-то расфокусированный. Раджеш – тщательный, вдохновленный, дисциплинированный, порой высокомерный. Наступила ночь, а головоломка так и осталась не решенной. Но в отличии от своих братьев Раджеш не спал всю ночь. Он ходил по комнате, строчил на клочке бумаги решения и альтернативы. На рассвете он разгадал загадку. Написал решение на четырех листах бумаги и оставил ее у ног одного из своих братьев.
В обществе существует образное выражение «сумасшедший гений», находящийся на грани между умом и безумным блеском, как будто между двумя государствами. Но у Раджеша не было никакого переключателя между двумя состояниями. Не было никакого раскола или колебаний, никакого маятника. Магия и мания были субстанциями абсолютно смежными – граничащими королевствами, в которых не требовалось никаких паспортов. Они были частью единого целого, неделимыми. Звучит заманчиво и романтично? Позвольте заметить, что мужчины и женщины с психическими расстройствами испытывают страшные когнитивные, социальные и психологические расстройства, которые разрушают их жизни. Я знаю эту историю так хорошо, как никто другой.
Ночь математической головоломки крепко отпечаталась в сознаниях членов моей семьи. То что происходило дальше – нет. Много лет спустя отец рассказал мне о недели террора, которая случилась после. Первая бессонная ночь Раджеша перетекла во вторую, а потом и в третью. Возможно, ночное время провоцировало его манию. Либо же мания стимулировала ночной марафон поиска решения загадок. В итоге Раджеш исчез и его не могли найти несколько дней. Моя бабушка, в надежде предупредить подобные срывы, запретила нам дома решать головоломки и загадки. Для Раджеша этот случай был всего лишь предвестником. Первым из череды многих подобных срывов.
Фантазия о том, что идентификация генов психических заболеваний однажды позволит обнаружить лекарство, способное навсегда изменить судьбы больных людей, не дает нам покоя. «Все нынешние лекарства для шизофрении лишь снимают симптомы, что плохо», говорит Либерман. «Никакие из них не устраняют причину болезни». Возможно, найдется способ прекратить процесс удаления синапсов при шизофрении или, скажем, предотвратить нестабильность в нейронной активности при биполярных расстройствах. Но какие симптомы мы будем стараться убрать? Что если детей необходимо лечить задолго до появления первых симптомов? Что если такое лечение, пытаясь предотвратить развитие заболевания, прервет и индивидуальное развитие их нервной системы?
Вечером, во время моего визита в лабораторию Маккэрол, в Бостонском ресторане на обеде я встретил моего друга психиатра Ганса. Он занимается изучением целого ряда психических заболеваний, в том числе шизофрении, расстройств личности и депрессии. Некоторые из его пациентов имеют мягкие формы психоза, некоторые обитают в состоянии пограничной мании, а некоторых преследуют интенсивные навязчивые идеи. Некоторые из них ведут достаточно активный образ жизни, а некоторые используют свои навязчивые идеи и психозы в глубоком творческом авеню. Их болезнь парализует и побуждает их. Это их черт, их ангел, их дьявол.
Мы завели разговор о исследовании С4А. Если психиатрия входит в эру содействия с неврологией, то, научившись вырезать конкретные синапсы, смогли бы мы создать лекарство и если да, то как бы мы его использовали? «Что делать, если небольшой психоз идет человеку на пользу?», спросил Ганс. «На самом деле слова «хороший» и «плохой» здесь не имеют никакого смысла». Психоз или одержимость – это вы сами. Сколько высокомерия Раджеша и нежности Йагу было связано непосредственно с уникальным устройством их психики, исходившей в конечном счете из уникальных последовательностей их генома?
На следующий день после посещения Мони мы с отцом решили прогуляться по Калькутту. Мы стартовали от станции Силдах, где в 1946 году моя бабушка с пятью мальчиками и четырьмя стальными стволами спустилась с поезда на перрон. Мы начали свой путь от края станции, проходя мимо открытых киосков с рыбой и овощами по левую сторону и гиацинтами у воды по правую. Когда мы направились в сторону города, народу прибавилось. По обеим сторонам улицы расположились большие квартиры, делящиеся на много маленьких. Как будто какой то бешеный биологический процесс эти квартиры делились на две, две делились на четыре, четыре на восемь. Везде был слышен лязг кухонных инструментов, люди готовили пищу, а также минеральный запах угольного дыма. От аптеки мы свернули во вход Хаят Хана Лейн и пошли по направлению к дому, в котором жили отец и его семья. Входная дверь дома открывалась в небольшой дворик. На кухне стояла женщина, угрожающе держа в руках кокос и косу.
Вы дочь Бибута? Спросил мой отец по бенгальски. Бибут Мухопадхай владел этим домом и сдавал его моей бабушке в аренду. Его уже не было среди живых, но отец помнил, что у него были дети: сын и дочь.
«Нет, я дочь его брата», настороженно ответила женщина. «Мы живем здесь с тех пор, как умер сын Бибута».
Маленькая искра понимания проскочила между ними. Женщина узнала моего отца. Не как конкретного человека, ведь они раньше не встречались, а как особенный вид мужчин. В Калькутте – в Берлине, Пешаваре, Дели, Дакка – мужчины немного высокомерны, они неожиданно появляются на улицах, входя без предупреждения в дома, как будто случайно перешагивая пороги прошлого.
Ее голос потеплел. «А вы случайно не из той семьи, которая однажды жила здесь? Там еще было много братьев», спросила он,а как ни в чем не бывало, как будто они уже давно знакомы.
Ее сын, парнишка лет двенадцати, выглянул из окна верхнего этажа, держа учебник в руках. Я помнил это окно. Йагу частенько сидел там несколько дней подряд, глядя во двор. Женщина повернулась к моему отцу: «Заходите, если желаете. Осмотритесь. Только снимите обувь на лестничной клетке». Я снял кроссовки, и стопами почувствовал что-то слишком интимное и близкое, как будто я всю жизнь жил здесь. Я ожидал меньшего, так или иначе заимствованные воспоминания реконструировались в моей голове. Прошлое обострило воспоминания. Эта реальность, она распадается. Мы поднялись по узкой лестнице к паре небольших комнатушек. Четыре младших брата Накул, Раджеш, Йагу и мой отец жили в одной из них. В другой жили бабушка и старший из всех братьев, отец Мони – Ратан. Но когда разум Йагу помутился, она взяла его в свою комнату, а Ратана отправила к братьям.
Мы поднялись на балкон на крыше. Сумерки так быстро опустились на город, что мы могли почувствовать кривизну Земли, выгнутую солнцем. Мой отец кинул взор на огни станции. Поезд свистнул где-то вдалеке как пустынная птица. Он знал, что я писал о наследственности.
«Гены», сказал он, нахмурившись.
«А как это будет по-бенгальски?» спросил я.
Он начал копаться в своем внутреннем лексиконе. Там не было такого слова, но он пытался найти ему замену.
«Абхед», предложил он. Я никогда не слышал, чтобы он использовал этот термин. Это слово означает «неделимость», «непроницаемость», но иногда в широком смысле оно используется как «идентичность». Я удивился его выбору. Это было неким эхо слова. Грегору Менделю оно могло бы прийтись по вкусу: неделимость, непроницаемость, неотделимость друг от друга, идентичность.
Я спросил своего отца, что он думает о Мони, Раджеш и Йагу, на что он ответил «Абхед».

 

Источник: Родовое проклятье